Pengaturan OPG & RANKL Dalam Biologi Sel Tulang ; Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

TINJAUAN PUSTAKA (7)

Pengaturan OPG Dan RANKL Dalam Biologi Sel Tulang

Sel bone marrow yang belum terdiferensiasi (preosteoblastik) secara kuat mengekspresikan RANKL dan hanya level rendah OPG. Rasio RANKL terhadap OPG dihubungkan dengan kapasitasnya untuk mendukung pembentukan dan aktivasi osteoklas. Waktu sel yang berdeferensiasi terhadap fenotip osteoblastik yang matur, rasio RANKL terhadap OPG menurun dan kapasitas osteoclastogenic ditekan atau bahkan hilang.6

RANKL dan osteoprotegerin (OPG) diekspresikan dalam human gingival fibroblast, periodontal ligamen fibroblast, human tooth pulp cell dan human gingival keratinocytes.18

Banyak diketahui sitokin-sitokin osteotropic dan hormon-hormon ditemukan untuk mengatur salah satu dari RANKL atau OPG, atau keduanya dan salah satu dapat disamakan atau sebaliknya (berlawanan). Hormon-hormon yang meregulasi RANKL dan OPG meliputi hormon steroid (glukokortikoid, 1,25-dihydroxyvitamin D3, 17 β-estradiol dan hormon-hormon peptide (parathyroid hormone, vasoactive intestinal peptide). Modulator lainnya meliputi peptide growth factor, activin A dan sitokin-sitokin proinflamatory (IL-1, IL-6 dan IL-11, TNF-α dan TNF- β, prostaglandin E2). Ini penting untuk menekankan pada osteoklas yang dapat dibentuk atau diaktivasi di RANKL dan RANK independent oleh sitokin proinflamatory TNF- α dan IL-1. TNF-α terlihat pada aktivasi osteoklas, dimana IL-1 menstimulasi aktivasi osteoklas. Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL), receptor Activator of Nuclear Factor - κβ (RANK) dan osteoprotegerin (OPG) dalam regulasi biologi sel osteoklas. RANKL diekspresikan oleh osteoblastic lineage cells dan distimulasi oleh reseptor spesifik dari RANK untuk mempromosikan differentiation, survival, fusion dan activation dari osteoklas dan untuk mencegah osteoklas apoptosis. Efek ini dapat dinetralkan oleh reseptor terlarut antagonisnya yaitu OPG dan dimodulasi oleh sitokin lain dan growth factor seperti IL (interleukin); TNF (Tumor necrosis factor); TGF (Transforming growth factor); PG (Prostaglandin).6

Gambar 5 : Regulasi OPG dan RANKL dalam metabolisme tulang.6

Remodeling tulang merupakan proses untuk menjaga kestabilan masa tulang seluruhnya dan merupakan proses kehidupan organisme vertebrata melalui rangkaian proses yang "berpasangan". Resorbsi tulang oleh osteoklas dan pembentukan tulang oleh osteoblas.10 Kemajuan baru-baru ini dalam biologi sel tulang ditunjukkan pada peranan mendesak dari sistem RANK/RANKL/OPG dalam diferensiasi dan fungsinya terhadap osteoklas. RANKL adalah sitokin yang mestinya pada TNF family dan ini penting untuk induksi osteoclastogenesis. Osteoblas dan sel bone marrow stromal memproduksi sitokin ini, dan sinyal di transduksi oleh reseptor spesifik RANK, yang berlokasi pada permukaan sel progenitor osteoklas. OPG juga sitokin yang mestinya pada TNF family dan diproduksi oleh osteoblas dan bone marrow stromal cell. OPG menghambat osteoclastogenesis oleh karena dilibatkannya ini dalam kompetisi mengikuti RANK dengan RANKL. RANKL dan OPG mengatur resorbsi tulang oleh desakkan kontrol positif atau negatif pada aktivasi yang ditunjukkan RANK pada osteoklas. Proses pengaturan RANK/RANKL/OPG juga dilibatkan dalam proses inflamasi kerusakan tulang yang diinduksi oleh sitokin pro inflamatory seperti PGE-2, IL-1 β, IL-6, IL-11 dan TNF-α.10

Tinjauan Pustaka (6); Osteoprotegerin (OPG); Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

TINJAUAN PUSTAKA (6)

Osteoprotegerin (OPG)

Osteoprotegerin (OPG) diidentifikasi pada tahun 1997 (Latin : os, bone : protegere, to protect). Sinonim dari osteoprotegerin (OPG) adalah osteoclastogenesis - inhibitory factor. Osteoprotegerin adalah sebuah sitokin yang dapat menghambat produksi osteoklas. Osteoprotegerin beraktivitas sebagai reseptor pengikat untuk RANKL dan TNF-related apoptosis - inducing ligand. anggota lain dari keluarga besar ligand TNF. Efek OPG secara in vitro berlawanan dengan RANKL dan dalam menghambat diferensiasi, pertahanan, penggabungan sel prekursor osteoklas, menekan aktivasi osteoklas dan menunjang apoptosis osteoklas. Secara in vivo delesi OPG yang dilakukan pada tikus menghasilkan keparahan osteoporosis tanpa terjadi defek imun dan secara berlawanan ekspresi berlebihan OPG dalam transgenic tikus dan treatment OPG pada mencit normal menyebabkan osteopetrosis.6

Osteoprotegerin dapat ditemukan dalam gingival fibroblast, periodontal ligament fibroblast dan human tooth pulp cell tapi OPG tidak ditemukan dalam human gingival keratinocytes.18

Periodontal ligament (PDL) yang terletak antara alveolar bone dan sementum memiliki peranan penting dalam menjaga homeostasis jaringan periodontal dengan cara mempengaruhi keseimbangan aktivitas pembentukan tulang dan resorbsi tulang. Sitokin - sitokin seperti TNF - α, IL-1β, IL-6 dan RANKL dan faktor anti resorbsi atau OPG berada dalam sel ligamen periodontal manusia.3 Penelitian sebelumnya telah menunjukkan, faktor - faktor terlarut sel - sel ligamen periodontal menghambat osteoclastogenesis. OPG dianggap sebagai faktor yang menghambat osteoclastogenesis.22

Penelitian baru - baru ini telah menunjukkan bahwa mesenkim gigi manusia dan sel epitel memperlihatkan RANKL dan OPG serta sitokin - sitokinnya diatur oleh faktor yang sama dengan faktor yang memodulasi ekspresi RANKL dan OPG dalam sel osteoblastik. Terdapat fakta jika sel ligamen periodantal mensekresi osteoprotegerin (OPG) yang dapat menghambat produksi osteoklas dan TNF-α serta IL-1β meningkatkan ekspresi OPG mRNA dalam sel ligamen periodontal, ini menunjukkan (dental mesenchymal cell) mempunyai peranan perlindungan dengan melawan osteoklas yang menyebabkan resorbsi tulang selama terjadi inflamasi periodontal.25

Gingiva dan fibroblas ligamen periodontal terdapat dalam perkembangan osteoklas dan secara predominan memiliki peranan dalam melindungi gigi dengan memproduksi osteoprotegerin (OPG). Dalam hal ini fibroblast gingival telah menunjukkan produksi level paling tinggi OPG dan mungkin telah memiliki efek perlindungan terbesar dari pada fibroblas ligamen periodontal.26

Meskipun kita tidak dapat mendeterminasi zat bioaktif dari RANKL dan osteoprotegerin (OPG) karena jumlah yang kecil dalam sel, terdapat gambaran bahwa produksi RANKL yang berlebihan dan penurunan OPG pada periodonsium pasien dengan periodontitis memberikan kontribusi pada osteoklas yang meresorbsi tulang. Dalam penelitian baru - baru ini dikemukakan bahwa terdapat rasio konsentrasi receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) terhadap osteoprotegerin (OPG) dalam gingival crevicular fluid (GCF) yang secara signifikan lebih tinggi pada penderita dengan penyakit periodontal dari pada terhadap subyek sehat. Osteoprotegerin (OPG) dalam GCF dari penderita periodontitis juga menurun sebanding dengan meningkatnya keparahan penyakit.18

Hormon - hormon yang meregulasi OPG meliputi hormon steroid (glukokortikoid, 1,25-dihydroxyvitamin D3, 17 β-estradiol dan hormon - hormon peptide (parathyroid hormone, vasoactive intestinal peptide). Modulator lainnya meliputi peptide growth factor, activin A dan sitokin-sitokin proinflammatory (IL-1, IL-6 dan IL-11, TNF-α dan TNF-β, prostaglandin E2).6

⁶

Tinjauan Pustaka (5); Mekanisme Bone Loss; Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

TINJAUAN PUSTAKA (5)

Mekanisme Bone Loss

Faktor yang terlibat dalam proses resorbsi tulang alveolar pada penyakit periodontal adalah bakteri dan host. Produk bakteri merangsang terjadinya diferensiasi sel - sel progenitor menjadi osteoklas dan merangsang sel - sel gingival mengeluarkan mediator yang berperan mirip osteoklas. Produk bakteri dan mediator inflamatori dapat pula secara langsung merangsang osteoblas maupun progenitornya dengan cara menghambat aktivitasnya dan mengurangi jumlahnya.2

Prekursor - prekursor osteoklas diperoleh dari bone marrow yang bermigrasi menuju periodontal space melalui sirkulasi darah berdiferensiasi menjadi osteoklas yang matur.22 Fungsi dari osteoklas yaitu dapat menyebabkan resorbsi tulang alveolar dalam penyakit periodontal, diatur oleh interaksinya dengan fibroblas ligamen periodontal terlibat dalam proses stimulasi dan penghambat.23 Dalam penyakit periodontal, alveolar osteoklas distimulasi oleh infeksi bakteri dan diproduksi dari lingkungan sitokin proinflamatory. Penelitian baru-baru ini telah diperlihatkan banyak molekul-molekul terutama sitokin-sitokin diminta untuk melakukan pembentukan osteoklas, kenyataannya pembentukan osteoklas dari sel prekursor dan juga aktivasi osteoklas meminta bantuan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL).6 Level yang tinggi dari RANKL telah ditunjukkan selama ada resorbsi akar pada gigi sulung dan terdapat level yang tinggi dari osteoprotegerin (OPG) telah ditunjukkan oleh sel dimana tidak ada resorbsi akar.23 Actinobacillus actinomycetemcomittans, mikroorganisme anaerob gram negatif yang menyebabkan penyakit periodontitis telah menunjukkan menstimulasi CD4+ limfosit T untuk meningkatkan produksi Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) dan untuk mempertinggi osteoklas alveolar bone resorption.6

Bakteri dan komponen selnya (LPS, dextran dan levan) dalam jaringan penyangga gigi akan merangsang tiga sel imun yang utama yaitu limfosit B, limfosit T dan makrofag. Pengaktifan limfosit B oleh produk bakteri akan merangsang produksi immunoglobulin (Ig) dan limfokin. Limfosit B tidak menghasilkan Ig secara langsung tetapi melalui transformasi menjadi sel plasma.24 Pada penyakit periodontal yang parah terjadi peningkatan konsentrasi limfosit B dan sel plasma. Sel plasma akan menghasilkan Ig G, Ig A, Ig M dan Ig E. Immunoglobulin tersebut akan menghasilkan kompleks imun dengan cara berikatan dengan antigen. Kompleks imun ini akan mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik sehingga terbentuk suatu kompleks imun yang terdiri dari Ig, antigen dan komplemen. Kompleks ini dapat mengaktifkan osteoklas yang dapat menyebabkan terjadinya resorbsi tulang.2

Pada lesi-lesi periodontitis limfosit, makrofag dan neutrofil menginfiltrasi jaringan konektif gingival dan berinteraksi dengan sel-sel stromal dan penting untuk memahami interaksi diantara sel-sel stromal dan penting untuk memahami interaksi diantara sel-sel stromal (osteoblas, fibroblas ligamen periodontal dan fibroblas gingiva) dan infiltrat inflamasi (limfosit T dan B serta makrofag). Makrofag dan limfosit T memproduksi mediator-mediator inflamasi termasuk IL-1, IL-6, TNF-α dan PGE-2 yang bisa menginduksi resorbsi tulang secara tidak langsung dengan menstimulasi osteoblas untuk menghasilkan RANKL. Limfosit T juga dapat mempromosikan diferensiasi osteoklas oleh produksi langsung RANKL.18