Daftar Pustaka: Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

DAFTAR PUSTAKA

1. Indirawati. Upaya Peningkatan Status Kesehatan Gigi & Mulut sesuai Kebutuhan Masyarakat Setempat. Research and Development of Disease Control, NHRD. Litbang Indonesia; 2003
2. Newman MG, Takei H, Carranza FA. Clinical Periodontology. 10th ed. Philadelphia: Saunders; 2007. Pp: 104-261
3. Shu L. Estrogen Modulates Cytokine Expression in Human Periodontal Ligament Cell. Journal of Dental Research. Houston; 2008:m87: P: 142-147
4. Akbay Anil. Periodontal Regenerative Potential of Autogenous Periodontal Ligament Graft in Class II Furcation Defects. 2005; 76(4): P:596
5. Mogi M, Otogoto J, Ota, Togari A. Differential Expression of RANKL and Osteoprotegerin in Gingival Crevicular Fluid os Patients with Periodontitis. Journal of Dental Research. Houston. 2004; 83: P: 166-169
6. Horbauer LC, Heufelder AE. Role of Receptor Activator of Nuclear Factor Ligand and Osteoprotegerin in Bone Cell Biology. J Mol Med 2001; 79: P: 243-253
7. Fernadez JMT, Frias MAN, Hernandez SPD. Infantile Osteopetrosis: A Case Report With Osteomyelitis of The Maxilla. J Clin Pediatr Dent 2002; 27(1): P: 77-80
8. Kuramitsu HK. Molecular Genetic Analysis of the Virulence of Oral Bacterial Pathogens: An Historical Perspective. Crit Rev Oral Biol Med 2003; 14: P: 331-344
9. Ebersole JL, Holt SC. Porphyromonas Gingivalis, Treponema Denticola, and Tannarella Forsythia: The "Red Complex", A Prototype Polybacterial Pathogenic Consortium In Periodontitis. J. Periodontol 2000. 2005; 38: P: 72-122
10. Valverde P. Selective Blockade of Voltagegated Potassium Channels Reduces Inflammatory Bone Resorption in Experimental Periodontal Disease. J. Bone Miner Res 2004; 19: P: 155-164
11. Fedi PF, Verdino AR, Gray JL. Faktor Periodontal yang Berkaitan Dengan Plak: Patogenesis. Silabus Periodonti. Jakarta: 2004. Hlm: 30-35
12. Krismariono Agung. Kadar Neutrofil, Interleukin- 1B dan Immunoglobulin G penderita aggressive periodontitis sebelum dan sesudah terapi dengan klindamisin. Tesis Pascasarjana. Universitas Airlangga Surabaya: 2005
13. Teng Y-TA. Mixed Periodontal Th1 - TH2 cytokine profile in actinobacillus actinomycetemcomitans- spesifik osteoprotegerin Ligand (or RANK-L)- mediated alveolar bone destruction in vivo. University of western Ontario London; 2002.
14. Teng Y-TA. The role of acquired immunity and periodontal disease progression. Crit Rev Oral Biol Med 2003; 14: P: 237-252
15. Baker PJ. The role of immune responses in bone loss during periodontal disease. J. microbes Infect 2000; 2: P: 1181-1192
16. Keith L. Kirkwood, Joni AC, Jill ER, Giannobile VW. Novel Host Response Therapeutic Approaches to Threat Periodontal Diseases. Periodontolofy 2000. 2007. P 294 - 308
17. Graves DT. Tumor Necrosis Factor Modulates Fibroblast Apoptosis PMN Recruitment and Osteoclast Formation In Response to P. Gingivalis Infection. J. Dent Res 2001: 80; P: 1875-1879
18. Nagasawa T. Kiji M, Yashiro R. Hormdee D, He Lu, Kunze M, Suda T, Koshi G, Kobayashi H, Oda S, Nitta H, Ishikawa I. Role of receptor activator of nuclear factor - κβ ligand (RANKL) and osteoprotegerin in periodontal health and disease. J. Periodontology 2000. 2007. P: 65-84
19. Uchida M. Regulation of Matrix Metalloproteinases (MMPs) and Tissue Inhibitor os Metalloproteinases (TIMPs) by Bone Resorptive Factors In Osteoblastic Celss. J Cell Physiol 2000: 185: P: 207-204
20. Rose, L.F et al., 2004. Periodontitis (Medicine, Surgery, Implant). El sevier Mosby Company. Missouri. P: 147-154
21. Rauner Martina, Sipas Wolfgang, Pietschmann Peter. Osteoimmunology. Int arch allergy Immuonol. Austria; 2007: 143; 31-48
22. Kanzaki H, Chiba M, Shimizu Y, Mitani H. Dual Regulation of Osteoclast Differentiation by Periodontal Ligament Cell Through RANKL stimulation and OPG Inhibition. J of Dental Research. Houston. 2001; 80: P: 887-91
23. Fukushima H. Expression and Role of RANKL in periodontal ligament cells during physiological root-resorption in human deciduous teeth. European Journal of Oral Science 2003; 111: P: 346-352
24. Roeslan. Immunologi oral dan kelainan di dalam rongga mulut. Surabaya : Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia; 2002. P: 127-138
25. Nagasawa T, Kobayashi H, Kiji M. LPS Stimulated Human Gingival Fibroblas Inhibit The Differentiation of Monocytes Into Osteoclasts Trough The Production of Osteoprotegerin. J. Clin Exp. Immunol 2002; 130(2): P: 338-344
26. De Vries. Gingival Fibroblasts are better at inhibiting osteoclast formation than PDL fibroblast. J. of cell biochemistry (98) 2006; P: 370-382
27. Lerner UH. Inflammation-induced Bone Remodeling in Periodontal Disease and the Influence of Post-menopausal Osteoporosis. J of Dental Research. Houston. 2006; 85: P: 596-607
28. Taubman MA, Kawai T. Involvement T - Lymphocytes in Periodontal Disease and in Direct and Indirect Induction of Bone Resorbtion. Crit Rev Oral Biol Med (12) 2001; P: 125-135
29. Jin Qiming, Joni A, Ho Park Chan, Sugai V.J, Jr. Taba M, Kostenuik JP, Giannobile V.W. RANKL Inhibition Through Osteoprotegerin Blocks Bone Loss In Experimental Periodontitis. J. Periodontol 2007; 78(7): 1300-1308

Pengaturan OPG & RANKL Dalam Biologi Sel Tulang ; Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

TINJAUAN PUSTAKA (7)

Pengaturan OPG Dan RANKL Dalam Biologi Sel Tulang

Sel bone marrow yang belum terdiferensiasi (preosteoblastik) secara kuat mengekspresikan RANKL dan hanya level rendah OPG. Rasio RANKL terhadap OPG dihubungkan dengan kapasitasnya untuk mendukung pembentukan dan aktivasi osteoklas. Waktu sel yang berdeferensiasi terhadap fenotip osteoblastik yang matur, rasio RANKL terhadap OPG menurun dan kapasitas osteoclastogenic ditekan atau bahkan hilang.6

RANKL dan osteoprotegerin (OPG) diekspresikan dalam human gingival fibroblast, periodontal ligamen fibroblast, human tooth pulp cell dan human gingival keratinocytes.18

Banyak diketahui sitokin-sitokin osteotropic dan hormon-hormon ditemukan untuk mengatur salah satu dari RANKL atau OPG, atau keduanya dan salah satu dapat disamakan atau sebaliknya (berlawanan). Hormon-hormon yang meregulasi RANKL dan OPG meliputi hormon steroid (glukokortikoid, 1,25-dihydroxyvitamin D3, 17 β-estradiol dan hormon-hormon peptide (parathyroid hormone, vasoactive intestinal peptide). Modulator lainnya meliputi peptide growth factor, activin A dan sitokin-sitokin proinflamatory (IL-1, IL-6 dan IL-11, TNF-α dan TNF- β, prostaglandin E2). Ini penting untuk menekankan pada osteoklas yang dapat dibentuk atau diaktivasi di RANKL dan RANK independent oleh sitokin proinflamatory TNF- α dan IL-1. TNF-α terlihat pada aktivasi osteoklas, dimana IL-1 menstimulasi aktivasi osteoklas. Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL), receptor Activator of Nuclear Factor - κβ (RANK) dan osteoprotegerin (OPG) dalam regulasi biologi sel osteoklas. RANKL diekspresikan oleh osteoblastic lineage cells dan distimulasi oleh reseptor spesifik dari RANK untuk mempromosikan differentiation, survival, fusion dan activation dari osteoklas dan untuk mencegah osteoklas apoptosis. Efek ini dapat dinetralkan oleh reseptor terlarut antagonisnya yaitu OPG dan dimodulasi oleh sitokin lain dan growth factor seperti IL (interleukin); TNF (Tumor necrosis factor); TGF (Transforming growth factor); PG (Prostaglandin).6

Gambar 5 : Regulasi OPG dan RANKL dalam metabolisme tulang.6

Remodeling tulang merupakan proses untuk menjaga kestabilan masa tulang seluruhnya dan merupakan proses kehidupan organisme vertebrata melalui rangkaian proses yang "berpasangan". Resorbsi tulang oleh osteoklas dan pembentukan tulang oleh osteoblas.10 Kemajuan baru-baru ini dalam biologi sel tulang ditunjukkan pada peranan mendesak dari sistem RANK/RANKL/OPG dalam diferensiasi dan fungsinya terhadap osteoklas. RANKL adalah sitokin yang mestinya pada TNF family dan ini penting untuk induksi osteoclastogenesis. Osteoblas dan sel bone marrow stromal memproduksi sitokin ini, dan sinyal di transduksi oleh reseptor spesifik RANK, yang berlokasi pada permukaan sel progenitor osteoklas. OPG juga sitokin yang mestinya pada TNF family dan diproduksi oleh osteoblas dan bone marrow stromal cell. OPG menghambat osteoclastogenesis oleh karena dilibatkannya ini dalam kompetisi mengikuti RANK dengan RANKL. RANKL dan OPG mengatur resorbsi tulang oleh desakkan kontrol positif atau negatif pada aktivasi yang ditunjukkan RANK pada osteoklas. Proses pengaturan RANK/RANKL/OPG juga dilibatkan dalam proses inflamasi kerusakan tulang yang diinduksi oleh sitokin pro inflamatory seperti PGE-2, IL-1 β, IL-6, IL-11 dan TNF-α.10

Tinjauan Pustaka (6); Osteoprotegerin (OPG); Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

TINJAUAN PUSTAKA (6)

Osteoprotegerin (OPG)

Osteoprotegerin (OPG) diidentifikasi pada tahun 1997 (Latin : os, bone : protegere, to protect). Sinonim dari osteoprotegerin (OPG) adalah osteoclastogenesis - inhibitory factor. Osteoprotegerin adalah sebuah sitokin yang dapat menghambat produksi osteoklas. Osteoprotegerin beraktivitas sebagai reseptor pengikat untuk RANKL dan TNF-related apoptosis - inducing ligand. anggota lain dari keluarga besar ligand TNF. Efek OPG secara in vitro berlawanan dengan RANKL dan dalam menghambat diferensiasi, pertahanan, penggabungan sel prekursor osteoklas, menekan aktivasi osteoklas dan menunjang apoptosis osteoklas. Secara in vivo delesi OPG yang dilakukan pada tikus menghasilkan keparahan osteoporosis tanpa terjadi defek imun dan secara berlawanan ekspresi berlebihan OPG dalam transgenic tikus dan treatment OPG pada mencit normal menyebabkan osteopetrosis.6

Osteoprotegerin dapat ditemukan dalam gingival fibroblast, periodontal ligament fibroblast dan human tooth pulp cell tapi OPG tidak ditemukan dalam human gingival keratinocytes.18

Periodontal ligament (PDL) yang terletak antara alveolar bone dan sementum memiliki peranan penting dalam menjaga homeostasis jaringan periodontal dengan cara mempengaruhi keseimbangan aktivitas pembentukan tulang dan resorbsi tulang. Sitokin - sitokin seperti TNF - α, IL-1β, IL-6 dan RANKL dan faktor anti resorbsi atau OPG berada dalam sel ligamen periodontal manusia.3 Penelitian sebelumnya telah menunjukkan, faktor - faktor terlarut sel - sel ligamen periodontal menghambat osteoclastogenesis. OPG dianggap sebagai faktor yang menghambat osteoclastogenesis.22

Penelitian baru - baru ini telah menunjukkan bahwa mesenkim gigi manusia dan sel epitel memperlihatkan RANKL dan OPG serta sitokin - sitokinnya diatur oleh faktor yang sama dengan faktor yang memodulasi ekspresi RANKL dan OPG dalam sel osteoblastik. Terdapat fakta jika sel ligamen periodantal mensekresi osteoprotegerin (OPG) yang dapat menghambat produksi osteoklas dan TNF-α serta IL-1β meningkatkan ekspresi OPG mRNA dalam sel ligamen periodontal, ini menunjukkan (dental mesenchymal cell) mempunyai peranan perlindungan dengan melawan osteoklas yang menyebabkan resorbsi tulang selama terjadi inflamasi periodontal.25

Gingiva dan fibroblas ligamen periodontal terdapat dalam perkembangan osteoklas dan secara predominan memiliki peranan dalam melindungi gigi dengan memproduksi osteoprotegerin (OPG). Dalam hal ini fibroblast gingival telah menunjukkan produksi level paling tinggi OPG dan mungkin telah memiliki efek perlindungan terbesar dari pada fibroblas ligamen periodontal.26

Meskipun kita tidak dapat mendeterminasi zat bioaktif dari RANKL dan osteoprotegerin (OPG) karena jumlah yang kecil dalam sel, terdapat gambaran bahwa produksi RANKL yang berlebihan dan penurunan OPG pada periodonsium pasien dengan periodontitis memberikan kontribusi pada osteoklas yang meresorbsi tulang. Dalam penelitian baru - baru ini dikemukakan bahwa terdapat rasio konsentrasi receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) terhadap osteoprotegerin (OPG) dalam gingival crevicular fluid (GCF) yang secara signifikan lebih tinggi pada penderita dengan penyakit periodontal dari pada terhadap subyek sehat. Osteoprotegerin (OPG) dalam GCF dari penderita periodontitis juga menurun sebanding dengan meningkatnya keparahan penyakit.18

Hormon - hormon yang meregulasi OPG meliputi hormon steroid (glukokortikoid, 1,25-dihydroxyvitamin D3, 17 β-estradiol dan hormon - hormon peptide (parathyroid hormone, vasoactive intestinal peptide). Modulator lainnya meliputi peptide growth factor, activin A dan sitokin-sitokin proinflammatory (IL-1, IL-6 dan IL-11, TNF-α dan TNF-β, prostaglandin E2).6

⁶

Tinjauan Pustaka (5); Mekanisme Bone Loss; Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

TINJAUAN PUSTAKA (5)

Mekanisme Bone Loss

Faktor yang terlibat dalam proses resorbsi tulang alveolar pada penyakit periodontal adalah bakteri dan host. Produk bakteri merangsang terjadinya diferensiasi sel - sel progenitor menjadi osteoklas dan merangsang sel - sel gingival mengeluarkan mediator yang berperan mirip osteoklas. Produk bakteri dan mediator inflamatori dapat pula secara langsung merangsang osteoblas maupun progenitornya dengan cara menghambat aktivitasnya dan mengurangi jumlahnya.2

Prekursor - prekursor osteoklas diperoleh dari bone marrow yang bermigrasi menuju periodontal space melalui sirkulasi darah berdiferensiasi menjadi osteoklas yang matur.22 Fungsi dari osteoklas yaitu dapat menyebabkan resorbsi tulang alveolar dalam penyakit periodontal, diatur oleh interaksinya dengan fibroblas ligamen periodontal terlibat dalam proses stimulasi dan penghambat.23 Dalam penyakit periodontal, alveolar osteoklas distimulasi oleh infeksi bakteri dan diproduksi dari lingkungan sitokin proinflamatory. Penelitian baru-baru ini telah diperlihatkan banyak molekul-molekul terutama sitokin-sitokin diminta untuk melakukan pembentukan osteoklas, kenyataannya pembentukan osteoklas dari sel prekursor dan juga aktivasi osteoklas meminta bantuan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL).6 Level yang tinggi dari RANKL telah ditunjukkan selama ada resorbsi akar pada gigi sulung dan terdapat level yang tinggi dari osteoprotegerin (OPG) telah ditunjukkan oleh sel dimana tidak ada resorbsi akar.23 Actinobacillus actinomycetemcomittans, mikroorganisme anaerob gram negatif yang menyebabkan penyakit periodontitis telah menunjukkan menstimulasi CD4+ limfosit T untuk meningkatkan produksi Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) dan untuk mempertinggi osteoklas alveolar bone resorption.6

Bakteri dan komponen selnya (LPS, dextran dan levan) dalam jaringan penyangga gigi akan merangsang tiga sel imun yang utama yaitu limfosit B, limfosit T dan makrofag. Pengaktifan limfosit B oleh produk bakteri akan merangsang produksi immunoglobulin (Ig) dan limfokin. Limfosit B tidak menghasilkan Ig secara langsung tetapi melalui transformasi menjadi sel plasma.24 Pada penyakit periodontal yang parah terjadi peningkatan konsentrasi limfosit B dan sel plasma. Sel plasma akan menghasilkan Ig G, Ig A, Ig M dan Ig E. Immunoglobulin tersebut akan menghasilkan kompleks imun dengan cara berikatan dengan antigen. Kompleks imun ini akan mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik sehingga terbentuk suatu kompleks imun yang terdiri dari Ig, antigen dan komplemen. Kompleks ini dapat mengaktifkan osteoklas yang dapat menyebabkan terjadinya resorbsi tulang.2

Pada lesi-lesi periodontitis limfosit, makrofag dan neutrofil menginfiltrasi jaringan konektif gingival dan berinteraksi dengan sel-sel stromal dan penting untuk memahami interaksi diantara sel-sel stromal dan penting untuk memahami interaksi diantara sel-sel stromal (osteoblas, fibroblas ligamen periodontal dan fibroblas gingiva) dan infiltrat inflamasi (limfosit T dan B serta makrofag). Makrofag dan limfosit T memproduksi mediator-mediator inflamasi termasuk IL-1, IL-6, TNF-α dan PGE-2 yang bisa menginduksi resorbsi tulang secara tidak langsung dengan menstimulasi osteoblas untuk menghasilkan RANKL. Limfosit T juga dapat mempromosikan diferensiasi osteoklas oleh produksi langsung RANKL.18

Pembahasan; Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

PEMBAHASAN (1)

Peranan RANKL dan OPG dalam mekanisme Bone Loss pada Periodontitis

Jaringan tulang merupakan organ hidup yang terus-menerus mengalami remodeling, tidak hanya selama pertumbuhan tulang skelet tetapi selama hidup. Dasar untuk proses remodeling merupakan aktivitas pembentukan tulang yaitu osteoblas dan resorbsi tulang-tulang yang dilakukan oleh osteoklas. Remodeling tulang berada pada unit multi selular tulang yang tersendiri dimana proses dimulai dengan osteoklas yang meresorbsi lakuna. Dalam kondisi normal atau fisiologis ini merupakan 2 aktivitas yang berpasangan, jumlah antara tulang yang dibentuk oleh osteoblas sama dengan tulang yang diresorbsi oleh osteoklas.27

Dalam bidang kedokteran gigi hal ini dapat dilihat pada perawatan ortodontik, perawatan ortodontik menginduksi site-spesific dari resorbsi dan pembentukan tulang dengan mengeluarkan sitokin-sitokin dari sel-sel ligamen periodontal. Prekursor-prekursor osteoklas diperoleh  dari bone marrow yang bermigrasi menuju periodontal space melalui sirkulasi darah berdiferensiasi menjadi osteoklas yang matur. Secara klinis gigi ankilosis mengalami kehilangan ligamen periodontal, sehingga tidak dapat digerakkan dalam perawatan ortodontik. Sel-sel ligamen periodontal memiliki peranan yang sangat penting dalam pembentukan osteoklas selama menggerakkan gigi dalam perawatan ortodontik. Kontak secara sel ke sel melalui mekanisme sinyal sangatlah penting dalam pembentukan osteoklas.22

Dalam proses patologik, kedua proses tersebut tidak lagi seimbang. Beberapa penyakit jumlah tulang yang diresorbsi berlebihan dari tulang yang dibentuk dan akan dihasilkan bone loss pada jaringan tersebut. Demikian pula peningkatan pembentukan tulang lebih besar dari resorbsi tulang dapat dilihat pada penderita dengan peningkatan massa tulang.27

Periodontitis, merupakan salah satu dari proses patologik yang menyebabkan jumlah tulang yang diresorbsi berlebihan dari tulang yang dibentuk sehingga dapat menghasilkan bone loss. Pada penderita periodontitis terdapat peningkatan sitokin-sitokin inflamatori seperti IL-1, IL-6 dan tumor necrosis factor-α (TNF-α). Peranan sitokin-sitokin dalam patogenesis periodontitis ini salah satunya untuk menstimulasi RANKL. Aktivator reseptor untuk nuclear factor Κβ ligand (RANKL) memiliki peranan penting dalam pembentukan osteoklas tetapi osteoclastogenesis dapat dihambat oleh osteoprotegerin.22

Pemeriksaan konsentrasi RANKL dan OPG dalam cairan gingival crevicular dari pasien periodontitis dan subyek sehat menunjukkan meningkatnya konsentrasi RANKL dan OPG terdeteksi dalam cairan sulkus gingiva dari pasien periodontitis. Rasio konsentrasi RANKL terhadap konsentrasi OPG dalam cairan sulkus gingiva lebih tinggi untuk pasien penyakit periodontal daripada subyek sehat.5 Hasil tersebut menunjukkan bahwa meningkatnya produksi RANKL dikaitkan dengan resorbsi tulang alveolar dan limfosit merupakan salah satu sel utama yang mengekspresikan RANKL dalam jaringan periodontitis.18

Peningkatan ekspresi RANKL dan atau penurunan produksi OPG serta tingginya rasio dari ekspresi RANKL terhadap OPG telah dilaporkan pada penyakit periodontal dan penyakit yang menyebabkan resorbsi tulang lain yang diperlihatkan dengan aktivitas osteoklas yang berlebihan dan kehadiran yang diaktivasi secara kronik oleh sel T memori. Sel-sel tersebut dapat merangsang resorbsi tulang secara langsung melalui ekspresi RANKL maupun secara tidak langsung melalui produksi sitokin-sitokin yang dapat menginduksi ekspresi RANKL dalam osteoblas dan sel stromal bone marrow.10

Aktivasi sel T memproduksi sitokin-sitokin (TNF-α, IL-11 dan IL-17) adalah yang menginduksi ekspresi RANKL pada osteoblas atau sel stromal sedangkan faktor-faktor lain (IFN-γ, IL-10, IL-4, IL-3, TRAIL) yang dapat menghambat osteoclastogenesis. Aktivasi sel B tidak dapat mengekspresikan OPG, tetapi dapat memproduksi RANKL dan sitokin-sitokin lain dan mempengaruhi osteoclastogenesis dalam bentuk positif maupun negatif tergantung pada keadaan mereka distimulasi oleh Th-2 atau Th-1.10,27

Gambar 6 : Peranan RANKL & OPG dalam mekanisme bone resorption pada periodontitis. 16

Interaksi RANK/RANKL dibutuhkan untuk diferensiasi dan maturasi sel prekursor osteoklas untuk mempromosikan diferensiasi, survival, fusion dan pengaktifan osteoklas dan untuk mempertahankan osteoklas yang telah matur (mencegah osteoklas apoptosis).6   Fator-faktor yang menstimulasi seperti hormon-hormon (Vitamin D3, hormon paratiroid, parathyroid hormone-related protein), sitokin-sitokin-1, -6, -11, -17), growth factor (TNF-α dan bone morphogenetic protein-2) dan molekul-molekul lain (PGE 2, cytoplasmic domain-40L, dan glucocorticoid) meningkatkan ekspresi RANKL dalam osteoblas / sel stromal. RANKL merupakan faktor yang berperan dalam proses osteoclastogenesis bersama RANK pada sel preosteoklas.29

Faktor-faktor diproduksi oleh aktivasi sel T memori seperti IL-3 atau TNF- Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL), telah menunjukkan untuk menghambat RANKL memediasi osteoclastogenesis. Sitokin menunjukkan level yang tinggi selama proses inflamasi seperti IL-7 telah dilaporkan meningkat selama terjadi resorbsi tulang oleh mekanisme dependent dan independent RANKL. Peningkatan level dari IL-7 dan peningkatan produksi RANKL dan TNF-α oleh sel T sebanding dengan proliferasi sel progenitor osteoklas.27

Osteoprotegerin, merupakan reseptor homolog TNF terlarut yang telah ditemukan untuk menghambat diferensiasi osteoklas melalui kompetisinya dengan ikatan RANKL dan reseptor RANKL.22 OPG menghambat deferensiasi dari osteoklas prekursor (osteoklas yang berikatan dengan monosit/makrofag sel dan berasal dari granulosit / makrofag-colony membentuk unit (CFU-GM)) ke osteoklas dan juga mengatur resorbsi dari osteoklas. Fungsi dari reseptor pengikat (OPG) adalah untuk mengurangi interaksi antara RANKL dan permukaan sel reseptor RANK seperti ketika secara potensial RANKL menstimulasi osteoklas untuk meningkatkan resorbsi tulang. RANKL di blok oleh osteoprotegerin dan ini mengurangi jumlah resorbsi tulang yang terjadi. Blokade fungsi RANKL telah menunjukkan perbaikan resorbsi tulang periodontal. Ketika osteoprotegerin (OPG) digambarkan berikatan dengan RANKL secara cell to cell hal ini memberi sinyal antara sel stromal marrow dan prekursor osteoklas dihambat sehingga osteoklas tidak terbentuk.5

Tinjauan Pustaka (4); RANKL; Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

TINJAUAN PUSTAKA (4)

RANKL

RANKL merupakan protein yang berjangkar pada membran dalam osteoblas. Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) adalah reseptor selular, receptor Activator of Nuclear Factor - κβ (RANK). Sinonim untuk RANKL adalah ligan osteoprotegerin (OPG), osteoclast differentiation factor dan TNF-related activation induced cytokine.6

RANKL merupakan kunci regulasi dari proses osteoclastogenesis, melalui kontribusinya yang sangat besar pada proses remodeling tulang. Dalam proses ini, osteoclast meresorbsi tulang yang telah tua dan rusak, yang kemudian diganti dengan deposit material tulang yang baru oleh osteoblast. Sebagaimana normal fisiologis remodeling tulang penting untuk menjaga kekuatan dan integritas tulang, ketidak seimbangan antara peningkatan dan penurunan massa tulang sering disebut penyakit inflamasi.21

Berbagai tipe sel skeletal dan ekstraskeletal yang memiliki kemampuan untuk mengekspresikan RANKL, meliputi sel stromal, osteoblas, osteoklas, sel periosteal mesenkim, kondrosit dan sel endotel. RANKL diekspresikan oleh osteoblastic lineage cells dan distimulasi oleh reseptor spesifik dari RANK untuk mempromosikan differentiation, survival, fusion dan activation dari osteoklas dan untuk mencegah osteoklas apoptosis.6

Penelitian terbaru menunjukkan RANKL ditemukan dan diekspresikan pada permukaan osteoblas dan sel-sel stromal. Reseptor RANKL diekspresikan pada prekursor osteoklas dan osteoklas-osteoklas tersebut digunakan untuk mentransduksi sinyal RANKL.22

Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) memiliki peranan penting dalam pembentukan osteoklas. RANKL diproduksi oleh osteoblastik dan diaktivasi oleh sel limfosit T yang mana merupakan faktor penting untuk pembentukan osteoklas, fusion, aktivasi dan pertahanan hingga menghasilkan resorpsi tulang dan bone loss. RANKL diatur oleh berbagai hormon - hormon (glukokortikoids, vitamin D, estrogen), sitokin - sitokin (tumor necrosis factor α, interleukin 1, 4, 6, 11 dan 17) dan berbagai faktor transkripsi mesenkim seperti cbfa-1, peroxisome proliferators - activated receptor γ dan indian hedgehog.6

Tinjauan Pustaka (3); Bone loss; Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

TINJAUAN PUSTAKA (3)

Bone Loss

Alveolar bone loss adalah suatu perubahan yang terjadi pada tulang alveolar karena destruksi tulang yang disebabkan oleh suatu infeksi atau keradangan pada jaringan periodontal,2 yang merupakan perbedaan antara derajat fisiologis atau normal tulang yang ada.20

Gambar 4 : Bone loss

Pola kerusakan tulang pada penyakit periodontal2:

1. Horizontal bone loss : 

Kehilangan atau kerusakan tulang dalam arah horizontal merupakan pola yang paling sering ditemukan pada penyakit periodontal. Ditandai dengan ketinggian tulang yang berkurang, margin tulang hampir tegak lurus dengan sumbu panjang gigi.

 2. Bone deformities (Osseous defect) : 

Berbagai tipe cacat tulang dapat terjadi sebagai akibat penyakit periodontal. Cacat tulang ini umumnya terjadi pada orang dewasa. Cacat tulang dapat dilihat secara radiografi, namun untuk menentukan keberadaan dan dimensinya perlu dilakukan pemeriksaan secara klinis dengan probing yang cermat, serta dilakukan pemeriksaan ketika tindakan bedah dilakukan

3. Vertical / angular defect :

Defek angular merupakan kerusakan atau cacat tulang dalam arah oblique (miring) dengan dasar tulang lebih apikal dari tulang disekitarnya. Umumnya terjadi pada poket infrabony. Defek angular diklasifikasikan berdasarkan jumlah dinding tulang : bisa mempunyai 1, 2 atau 3 dinding. Jumlah dinding bagian apikal defek bisa lebih banyak daripada bagian koronal (combined osseous defect).

Defek angular pada proksimal sering dapat terlihat secara radiografik, namun jika plate tulang tebal maka gambaran defek menjadi kabur. Defek angular pada sisi fasial dan lingual atau palatal tidak dapat terlihat secara radiografik. Satu-satunya cara yang paling tepat untuk menentukan kondisi defek angular adalah dengan tindakan bedah.

Defek angular berdinding tiga disebut defek infrabony. Defek ini sering ditemukan pada sisi Molar ke2 dan Molar ke 3 atas dan rahang bawah. Defek angular berdinding satu disebut hemiseptum. 

4. Osseous crater :

Osseous crater merupakan kerusakan tulang berbentuk cekungan pada puncak bagian proksimal yang dibatasi oleh permukaan fasial dan lingual atau palatal. Crater lebih sering terjadi pada regio posterior (dua kali lebih banyak daripada regio anterior). Ketinggian tepi crater pada sisi fasial dan lingual / palatal umumnya sama.

Crater sering terjadi pada daerah proximal oleh karena itu :

• Akumulasi plak dan sisa makanan banyak terkumpul pada daerah proksimal dan sulit dibersihkan.
• Bentuk septum interdental yang datar maupun konkaf dalam arah fasiolingual (terutama gigi molar) mempermudah terjadinya crater.
• Pola vaskularisasi dari gingiva terhadap pusat crest menguntungkan untuk terjadinya proses inflamasi. 

5. Bulbous bone contour :

Pembesaran tulang akibat : eksostosis, adaptasi yang berkaitan dengan fungsinya, maupun akibat buttressing bone formation. Lebih sering terjadi pada rahang atas daripada rahang bawah. 

6. Reversed architecture :

Reversed architecture merupakan tipe kerusakan tulang pada interdental yang melibatkan permukaan fasial dan atau lingual, tetapi kerusakan tidak terjadi secara radikuler sehingga gambaran tepi tulang menjadi tidak beraturan lebih sering terjadi pada maksila. 

7. Ledges :

Ledges merupakan bentuk margin tulang yang mirip dataran (plateau) disebabkan resorbsi plate tulang yang tebal.

8. Furcation involvement :

Suatu bentuk kerusakan tulang yang terjadi pada area bifurkasi atau trifurkasi pada gigi - gigi berakar ganda yang disebabkan oleh penyakit periodontal. Paling sering terjadi pada M satu rahang bawah disusul dengan molar rahang atas dan paling jarang ditemukan pada premolar rahang atas. Insiden furcation involvement meningkat sesuai dengan bertambahnya umur.

Berdasar pemeriksaan secara klinis, kerusakan tulang pada area furkasi dapat terlihat, dapat pula tertutup oleh dinding jaringan lunak poket. Tingkat kerusakan ditentukan dengan menggunakan probe disertai hembusan udara hangat agar area kerusakan dapat terlihat secara jelas.

Furcation involvement diklasifikasikan menjadi grade I, II, III dan IV menurut kerusakan jaringannya. Grade I merupakan awal kerusakan tulang, grade II sebagian tulang telah hilang dan grade III kerusakan tulang total sama dengan grade IV namun disertai adanya resesi gingiva.

Tinjauan Pustaka (2); Patobiologi Periodontitis; Tanda Klinis & Rontgenologis Periodontitis; Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

TINJAUAN PUSTAKA (2)

Patobiologi Periodontitis

Penyakit periodontal dimulai dan meningkat sebagai akibat dari respon imun host terhadap inflamasi dari oral pathogen. Respon inflamasi pada periodontitis yang berkaitan dengan plak dapat dicetuskan oleh beberapa faktor. Enzim lisis yang diproduksi oleh bakteri dapat menyebabkan kerusakan jaringan periodontal secara langsung.11 Kerusakan jaringan periodontal secara tidak langsung melalui respon imun dan penghambatan PMN.2 Selain penghambatan PMN, perusakan tidak langsung jaringan oleh bakteri dapat melalui pengaktifan limfosit, endotoxicity, immunoglobulin A(Ig A) dan immunoglobulin G (Ig G), protease, fibrinolisin, superoxide dismutase dan catalase. Produk bakteri lain (seperti endotoksin), dapat mengaktivasi sistem komplemen yang menimbulkan pembentukan protein secara biologis. Protein ini menstimulasi peningkatan permeabilitas vascular disertai migrasi sel -sel radang dari pembuluh darah, respon kemotaksis, perlekatan sel dan fagositosis.11

Periodontal patogen mengeluarkan produk - produk dan enzim - enzim yang berbahaya seperti hyaluronidase, collagenase, protease yang dapat merusak matriks ekstraseluler seperti kolagen. Banyaknya microbial surface protein dan molekul - molekul lipopolisakarida yang merespon untuk mendatangkan respon imun host dan menghasilkan inflamasi pada jaringan lokal. P. Gingivalis, Actinobacillus actinomycetemcomitans dan periodontal patogen lain memiliki faktor virulensi yang multiple seperti membrane cytoplasmic, peptidoglikan, outer membrane protein, LPS, capsules dan cell-suface fimbriae.16

Gambar 3 : Mekanisme pembentukan penyakit periodontal.18

Inisiasi dan perkembangan penyakit periodontal terjadi sebagai akibat respon inflamasi sistem imun host terhadap patogen rongga mulut.16 Netrofil dan antibodi melindungi integritas sel - sel epitel dari infeksi bakteri. Antibodi menetralisir toksin-toksin atau melakukan opsonisasi terhadap bakteri agar netrofil dapat melakukan fagositosis secara efektif. Sistem imun dan proses inflamasi adalah awal dari berbagai molekul-molekul radang seperti matrix metalloproteinase, enzim-enzim host lain, sitokin-sitokin dan prostaglandin di release dari leukosit, fibroblas atau sel derivat jaringan lain.17

Disaat integritas epitel diganggu atau dirusak oleh masuknya bakteri beserta produk-produk bakteri (lipopolysaccharide (LPS), phosporyl choline, protease, leukotoxin, cytolethal distending toxin (CDT), etc) akan membuat respon inflamasi semakin parah.18 Protease dapat mendegradasi struktur kolagen jaringan periodontal lalu membuat jalan untuk infiltrasi leukosit selanjutnya, meskipun produksi kolagenase dari infiltrasi neutrofil dan sel-sel jaringan periodontal adalah bagian alami dari respon host terhadap infeksi di penyakit periodontal dan penyakit inflamasi kronis lainnya disana terdapat ketidakseimbangan antara level aktivasi jaringan, kerusakan jaringan, MMP dan inhibitor endogen yang lain.19 Inflamasi yang masuk dari jaringan gingival dapat memulai kerusakan jaringan dan tulang alveolar melalui aktivasi beberapa sitokin-sitokin proinflamasi meliputi IL-1β, TNF- α dan IL-6.16 Mediator - mediator inflamasi meliputi interleukin (IL)-1, IL-6 dan prostaglandin E2 (PGE-2) adalah yang dihasilkan oleh limfosit dan makrofag yang mana menimbulkan efek terhadap ekspresi RANKL dan OPG di dalam gingival fibroblast, periodontal fibroblast dan osteoblast.16

Tanda Klinis dan Rontgenologis Periodontitis

Secara klinis periodontitis ditandai dengan perdarahan saaat probing, resorbsi tulang alveolar, terbentuknya poket serta bila melanjutkan dapat menimbulkan kegoyangan gigi dan bahkan terlepasnya gigi dari soketnya.2 Pada gambaran radiografik terlihat adanya resorbsi tulang.

Tinjauan Pustaka (1); Pengertian Periodontitis; Etiologi Periodontitis; Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

TINJAUAN PUSTAKA

Pengertian Periodontitis

Penyakit periodontitis merupakan penyakit yang terjadi pada jaringan periodonsium yang meliputi gingiva, ligament periodontal (PDL), sementum, dan tulang alveolar. Secara umum, penyakit periodontal dibagi dalam penyakit gingiva dan penyakit yang melibatkan struktur penyangga gigi. Keradangan merupakan bentuk dari penyakit periodontal yang paling sering terjadi dan secara umum dibedakan atas gingivitis dan periodontitis.2

Periodontitis adalah penyakit imuno-inflamasi yang memicu terhadap kerusakan jaringan periodontal dan berbatasan dengan tulang alveolar yang diinduksi oleh mikroba patogen subgingiva, biofilm yang berisi beberapa periodontal patogen, meliputi P. Gingivalis. P. Gingivalis adalah komponen terbesar pada biofilm didalam keparahan pada penderita penyakit periodontal.8,9 Penyakit periodontal ini sering kali memicu pada resorbsi tulang alveolar yang irreversible dan yang berikutnya bisa terjadi kehilangan gigi.10

Gambar 1: Perbandingan jaringan periodontal sehat dan sakit

Etiologi Periodontitis

Sebagian besar penyakit periodontal inflamatif disebabkan oleh infeksi bakteri. Walaupun faktor - faktor lain dapat mempengaruhi jaringan periodontal, penyebab utama penyakit periodontal adalah mikroorganisme yang berkolonisasi di permukaan gigi (plak bakteri dan produk - produk yang dihasilkan). Beberapa kelainan sistemik dapat berpengaruh buruk terhadap jaringan periodontal, tetapi faktor sistemik saja tanpa adanya plak bakteri tidak dapat menjadi pencetus terjadi periodontitis.11 Faktor pendukung lain terjadinya periodontitis, yaitu karies, perawatan ortodonsia, pemakaian geligi tiruan yang desainnya tidak tepat, merokok, susunan geligi yang tidak teratur dan faktor daya tahan tubuh.12

Gambar 2: Interaksi faktor - faktor etiologi11

Periodontitis merupakan hasil dari pengaruh antara mikroorganisme subgingiva yang spesifik, proses inflamasi dan respon imun.13 Penyakit periodontal dimulai oleh adanya infeksi bakteri campuran yang meliputi beberapa spesies organisme gram negatif di gingiva sekitar gigi dan berikutnya memicu pada kehilangan perlekatan periodontal pada tulang dan rusaknya tulang alveolar. Beberapa patogen diduga berhubungan dengan penyakit periodontal yang didasarkan pada hubungan aktifnya penyakit dan respon imun host terhadap mikroorganisme.14

Dalam rongga mulut yang sehat lebih dari 350 spesies mikroorganisme telah ditemukan. Sehat dan sakit yang disebabkan oleh bakteri dapat secara umum dikelompokkan dalam 2 kategori :

•  Bakteri yang kurang berbahaya atau cenderung menguntungkan biasa disebut dengan aerobik gram positif.
• Dalam penyakit periodontitis, keseimbangan bakteri lebih mengarah pada bakteri anaerobik gram negatif. Penyakit inflamasi atau lesi inflamasi tidak akan berkembang tanpa adanya bakteri tersebut.

Mikroorganisme memiliki implikasi paling kuat dalam penyakit periodontal dan bone loss tersebut meliputi actinobacillus actinomycetemcomittans, porphyromonas gingivalis, tannarella forsythensis dan treponema denticola. Mikroorganisme tersebut secara umum memiliki beberapa faktor yang dapat menginduksi respon host sehingga banyak sekali host mengeluarkan mediator inflamasi meliputi IL-1β, IL-6, tumor necrosis factor (TNF) dan interferon (IFN) γ.15 Actinobacillus actinomycetemcomitans merelease beberapa faktor virulensi seperti endotoksin dan leukotoksin sehingga terjadi infeksi yang merupakan respon imun humoral tubuh baik lokal maupun sistemik.13

. 

Abstract; Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

ABSTRACT

      A recent study demontrated an increase in receptor activator of nuclear factor κβ ligand (RANKL) and significant decrease in osteoprotegerin (OPG) level in the gingival crevicular fluid (GCF) of patient with periodontal disease (periodontitis). The purpose of this study clearly describes role of receptor activator of nuclear factor κβ ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG) in bone loss mechanism in periodontitis. Interaction receptor activator of nuclear factor κβ ligand (RANKL) to receptor activator of nuclear factor κβ (RANK) produce mature osteoclast werw markedly alveolar bone loss in periodontitis and this process counteracted by osteoprotegerin (OPG) through that activity as decoy receptor with blockade receptor activator of nuclear factor κβ ligand (RANKL) to bind to receptor activator of nuclear factor κβ (RANK).

Key words : RANKL, OPG, Bone loss, Periodontitis

Pendahuluan; Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

PENDAHULUAN

Penyakit gigi dan mulut di Indonesia merupakan masalah utama dan diderita oleh 90% penduduk. Di negara berkembang khususnya di Indonesia penyakit gigi dan mulut umumnya masih tinggi dan cenderung meningkat, bila tidak dilakukan perawatan atau diobati, maka akan semakin parah. Penyakit gigi dan mulut yang banyak ditemukan di masyarakat adalah penyakit karies dan periodontitis.1

Penyebab utama periodontitis adalah bakteri plak, yang disebut dental plak. Periodontitis dapat menyebabkan hilangnya perlekatan gingiva dengan gigi, hilangnya ligamen periodontal dan terbentuknya poket periodontal. Bakteri subgingival yang berkembang dalam poket periodontal, menyebabkan keradangan yang lebih parah sehingga dapat terjadi hilangnya perlekatan (attachment loss) dan rusaknya tulang alveolar (bone loss). Apabila tidak dilakukan perawatan yang tepat dapat mengakibatkan kehilangan gigi.2

Pada penderita periodontitis ditemukan kehilangan perlekatan periodontal. Ligamen periodontal mempunyai peranan yang penting dalam menjaga homeostasis jaringan periodontal yaitu dengan mempengaruhi keseimbangan aktivitas pembentukan tulang dan resorbsi tulang.3 Berdasarkan penelitian yang dilakukan secara in vivo terhadap hewan percobaan telah menunjukkan bahwa dengan melakukan kultur sel ligamen periodontal memberi kemungkinan dalam mensintesa jaringan periodontal.4 Sitokin - sitokin seperti tumor necrosis factor (TNF) - α, IL-β, IL-6 dan Receptor activator of nuclear factor - κβ ligand (RANKL) serta faktor anti resorbsi atau ostoprotegerin (OPG) berada dalan sel ligamen periodontal.3

Dalam penelitian baru - baru ini dikemukakan bahwa terdapat rasio konsentrasi Receptor activator of nuclear factor - κβ ligand (RANKL) terhadap osteoprotegerin (OPG) dalam gingival crevicular fluid (GCF) yang secara signifikan lebih tinggi pada penderita dengan penyakit periodontal dari pada terhadap subyek sehat. Osteoprotegerin (OPG) didalam Gingival crevicular fluid (GCF) pada penderita penyakit periodontal juga menurun sebanding dengan keparahan penyakit periodontal tersebut.5

Efek osteoprotegerin (OPG) secara in vitro berlawanan dengan Receptor activator of nuclear factor - κβ ligand (RANKL), dalam menghambat diferensiasi, pertahanan, penggabungan sel prekursor osteoklas, menekan aktivasi osteoklas dan menunjang apoptosis osteoklas. Secara in vivo delesi (penghilangan) osteoprotegerin (OPG) yang dilakukan pada tikus menghasilkan keparahan osteoporosis tanpa terjadi defek imun dan secara berlawanan ekspresi berlebihan osteoprotegerin (OPG) dalam transgenic tikus dan treatment osteoprotegerin (OPG) pada mencit normal menyebabkan osteopetrosis.6 Osteopetrosis atau disebut dengan marble bone merupakan kelainan tulang herediter, yaitu tulang yang bertambah padat karena tidak seimbang antara proses pembentukan tulang dengan penghancuran tulang.7

Berdasarkan data diatas penulis ingin mengemukakan peranan Receptor activator of nuclear factor - κβ ligand (RANKL) dan osteoprotegerin (OPG) dalam mekanisme bone loss pada periodontitis.

Tujuan
Untuk mengetahui peranan Receptor activator of nuclear factor - κβ ligand (RANKL) dan osteoprotegerin (OPG) dalam mekanisme bone loss pada periodontitis.

Manfaat
1. Didapatkan pengetahuan tentang peranan Receptor activator of nuclear factor - κβ ligand                    (RANKL) dan osteoprotegerin (OPG) dalam mekanisme bone loss pada periodontitis
2. Dapat dijadikan dasar strategi terapi untuk pencegahan bone loss pada periodontitis