Pembahasan; Peranan Receptor Activator of Nuclear Factor - κβ Ligand (RANKL) & Osteoprotegerin (OPG) Dalam Mekanisme Bone Loss Pada Periodontitis

PEMBAHASAN (1)

Peranan RANKL dan OPG dalam mekanisme Bone Loss pada Periodontitis

Jaringan tulang merupakan organ hidup yang terus-menerus mengalami remodeling, tidak hanya selama pertumbuhan tulang skelet tetapi selama hidup. Dasar untuk proses remodeling merupakan aktivitas pembentukan tulang yaitu osteoblas dan resorbsi tulang-tulang yang dilakukan oleh osteoklas. Remodeling tulang berada pada unit multi selular tulang yang tersendiri dimana proses dimulai dengan osteoklas yang meresorbsi lakuna. Dalam kondisi normal atau fisiologis ini merupakan 2 aktivitas yang berpasangan, jumlah antara tulang yang dibentuk oleh osteoblas sama dengan tulang yang diresorbsi oleh osteoklas.27

Dalam bidang kedokteran gigi hal ini dapat dilihat pada perawatan ortodontik, perawatan ortodontik menginduksi site-spesific dari resorbsi dan pembentukan tulang dengan mengeluarkan sitokin-sitokin dari sel-sel ligamen periodontal. Prekursor-prekursor osteoklas diperoleh  dari bone marrow yang bermigrasi menuju periodontal space melalui sirkulasi darah berdiferensiasi menjadi osteoklas yang matur. Secara klinis gigi ankilosis mengalami kehilangan ligamen periodontal, sehingga tidak dapat digerakkan dalam perawatan ortodontik. Sel-sel ligamen periodontal memiliki peranan yang sangat penting dalam pembentukan osteoklas selama menggerakkan gigi dalam perawatan ortodontik. Kontak secara sel ke sel melalui mekanisme sinyal sangatlah penting dalam pembentukan osteoklas.22

Dalam proses patologik, kedua proses tersebut tidak lagi seimbang. Beberapa penyakit jumlah tulang yang diresorbsi berlebihan dari tulang yang dibentuk dan akan dihasilkan bone loss pada jaringan tersebut. Demikian pula peningkatan pembentukan tulang lebih besar dari resorbsi tulang dapat dilihat pada penderita dengan peningkatan massa tulang.27

Periodontitis, merupakan salah satu dari proses patologik yang menyebabkan jumlah tulang yang diresorbsi berlebihan dari tulang yang dibentuk sehingga dapat menghasilkan bone loss. Pada penderita periodontitis terdapat peningkatan sitokin-sitokin inflamatori seperti IL-1, IL-6 dan tumor necrosis factor-α (TNF-α). Peranan sitokin-sitokin dalam patogenesis periodontitis ini salah satunya untuk menstimulasi RANKL. Aktivator reseptor untuk nuclear factor Κβ ligand (RANKL) memiliki peranan penting dalam pembentukan osteoklas tetapi osteoclastogenesis dapat dihambat oleh osteoprotegerin.22

Pemeriksaan konsentrasi RANKL dan OPG dalam cairan gingival crevicular dari pasien periodontitis dan subyek sehat menunjukkan meningkatnya konsentrasi RANKL dan OPG terdeteksi dalam cairan sulkus gingiva dari pasien periodontitis. Rasio konsentrasi RANKL terhadap konsentrasi OPG dalam cairan sulkus gingiva lebih tinggi untuk pasien penyakit periodontal daripada subyek sehat.5 Hasil tersebut menunjukkan bahwa meningkatnya produksi RANKL dikaitkan dengan resorbsi tulang alveolar dan limfosit merupakan salah satu sel utama yang mengekspresikan RANKL dalam jaringan periodontitis.18

Peningkatan ekspresi RANKL dan atau penurunan produksi OPG serta tingginya rasio dari ekspresi RANKL terhadap OPG telah dilaporkan pada penyakit periodontal dan penyakit yang menyebabkan resorbsi tulang lain yang diperlihatkan dengan aktivitas osteoklas yang berlebihan dan kehadiran yang diaktivasi secara kronik oleh sel T memori. Sel-sel tersebut dapat merangsang resorbsi tulang secara langsung melalui ekspresi RANKL maupun secara tidak langsung melalui produksi sitokin-sitokin yang dapat menginduksi ekspresi RANKL dalam osteoblas dan sel stromal bone marrow.10

Aktivasi sel T memproduksi sitokin-sitokin (TNF-α, IL-11 dan IL-17) adalah yang menginduksi ekspresi RANKL pada osteoblas atau sel stromal sedangkan faktor-faktor lain (IFN-γ, IL-10, IL-4, IL-3, TRAIL) yang dapat menghambat osteoclastogenesis. Aktivasi sel B tidak dapat mengekspresikan OPG, tetapi dapat memproduksi RANKL dan sitokin-sitokin lain dan mempengaruhi osteoclastogenesis dalam bentuk positif maupun negatif tergantung pada keadaan mereka distimulasi oleh Th-2 atau Th-1.10,27

Gambar 6 : Peranan RANKL & OPG dalam mekanisme bone resorption pada periodontitis. 16

Interaksi RANK/RANKL dibutuhkan untuk diferensiasi dan maturasi sel prekursor osteoklas untuk mempromosikan diferensiasi, survival, fusion dan pengaktifan osteoklas dan untuk mempertahankan osteoklas yang telah matur (mencegah osteoklas apoptosis).6   Fator-faktor yang menstimulasi seperti hormon-hormon (Vitamin D3, hormon paratiroid, parathyroid hormone-related protein), sitokin-sitokin-1, -6, -11, -17), growth factor (TNF-α dan bone morphogenetic protein-2) dan molekul-molekul lain (PGE 2, cytoplasmic domain-40L, dan glucocorticoid) meningkatkan ekspresi RANKL dalam osteoblas / sel stromal. RANKL merupakan faktor yang berperan dalam proses osteoclastogenesis bersama RANK pada sel preosteoklas.29

Faktor-faktor diproduksi oleh aktivasi sel T memori seperti IL-3 atau TNF- Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL), telah menunjukkan untuk menghambat RANKL memediasi osteoclastogenesis. Sitokin menunjukkan level yang tinggi selama proses inflamasi seperti IL-7 telah dilaporkan meningkat selama terjadi resorbsi tulang oleh mekanisme dependent dan independent RANKL. Peningkatan level dari IL-7 dan peningkatan produksi RANKL dan TNF-α oleh sel T sebanding dengan proliferasi sel progenitor osteoklas.27

Osteoprotegerin, merupakan reseptor homolog TNF terlarut yang telah ditemukan untuk menghambat diferensiasi osteoklas melalui kompetisinya dengan ikatan RANKL dan reseptor RANKL.22 OPG menghambat deferensiasi dari osteoklas prekursor (osteoklas yang berikatan dengan monosit/makrofag sel dan berasal dari granulosit / makrofag-colony membentuk unit (CFU-GM)) ke osteoklas dan juga mengatur resorbsi dari osteoklas. Fungsi dari reseptor pengikat (OPG) adalah untuk mengurangi interaksi antara RANKL dan permukaan sel reseptor RANK seperti ketika secara potensial RANKL menstimulasi osteoklas untuk meningkatkan resorbsi tulang. RANKL di blok oleh osteoprotegerin dan ini mengurangi jumlah resorbsi tulang yang terjadi. Blokade fungsi RANKL telah menunjukkan perbaikan resorbsi tulang periodontal. Ketika osteoprotegerin (OPG) digambarkan berikatan dengan RANKL secara cell to cell hal ini memberi sinyal antara sel stromal marrow dan prekursor osteoklas dihambat sehingga osteoklas tidak terbentuk.5